王捷：溯本清源，RDN技术的前世今生
2021-08-31 17:15:41为此，我们拜访了江苏省人民医院/美国哥伦比亚大学王捷教授。多年来， 作为RDN技术研发初始团队之一的他， 见证了RDN几番沉浮，他也伴随着RDN一路走来，并且相信RDN在心血管领域以至其他领域会有一席之地。
在王捷教授的缓缓叙述中体会到他对RDN技术的起源、发展、现状的透彻了解。
-您为什么想要说出这些故事？
-为RDN技术溯本清源，以正视听。在这一领域中，以误传误，人云亦云比比皆是，如这一疗法是如何开始的？ 头一位经导管肾动脉射频消融RDN的病人是什么时候，在什么地方，由谁做的? 等等、等等。
-什么是RDN(Renal Denervation)技术？-去肾神经术，国内也常称之为肾动脉消融术，一项在未来可能会改变治疗高血压方式的技术。
（以下内容由王捷教授口述，严道医声网整理，以王捷教授为第一视角）
故事起源于一个名叫Mary的病人
那是2000年，我在哥大做教授。我和我的同事Dr. Howard Levin经治的一位中年白人女性，她因患有多囊肾合并肾结石而发作肾绞痛。我至今仍清晰的记得她的名字，Mary。在进行多种治疗方式止痛无果的情况下，在另一位介入放射科同事, Dr. Joshua Weintraub的建议下， 使用CT引导的方法从患者背后侧入路穿刺，于其肾门部位肾动脉周围注射局部麻醉药Marcaine（丁哌卡因）后，病人的肾绞痛即时止住了。按照我们每日工作的惯例，下班前我去探望这位病人，Mary告诉我她手术过后觉得整个人变得非常“舒服”，当时我们的第一反应这是她的疼痛因手术而止，因而导致她整体的身心愉悦。于是我们回答她说：当然啰，因为你的疼痛止住了，当然会觉得非常舒服。Mary却告诉我们说止痛并不是她舒适的主要原因；原来由于她患有高血压，但却常常忘记吃药或即便服药但血压仍不能得到控制，因此她经常会在下午的时候感觉头晕。此次手术后血压得到了控制，因而她觉得非常清醒和舒服，再无血压控制不佳而产生的眩晕感1。
这时我们才意识到，原来注射到肾动脉周围的局部麻醉药，阻断了肾动脉周围的神经，达到了降压的作用。
作为医生，同时也是生理学家、药理学家， 我与同样具有生理学训练背景的Dr. Howard Levin立即意识到这是一个不可放过的临床发现，并把这个情况分享给Mark Gelfand。 Mark是工程师出身, 并有着在霍普金斯大学受过生理学训练的背景。 Howard和Mark拥有一个医疗器械智库和孵化器， Coridea LLC。通过这一机构，在哥伦比亚大学政策和规定的允许范围内，我们三人合作研发新技术、新产品多年，每当在临床上发现一个新现象，或是关注到一个未被满足的临床需求， 我们都会在一起头脑风暴， 试图找出其背后的机制或是看能否可形成新的发明以解决问题。这一次亦是如此， 我们立即开始着手查阅相关的资料文献。通过文献资料我们发现，以这种通过干涉肾动脉周围神经的手段来治疗高血压的研究早有踪迹。
1942到1953年十多年期间，主要在德国、美国等国家， 将病程进展快的重度高血压称之为恶性高血压。由于当时没有合适的药物治疗这种高血压，许多病人在患病后无法控制血压，在数年后无奈离世。当时Smithwick和Thompson两位医生就已经开始尝试采用外科方式将胸腰背侧的交感神经干、从腹腔神经节发出的内脏大神经切除， 以此达到控制血压的目的。他们在2400例病人中施行了这一手术，对其中的1266位病人随访了5-14年以观察效果。 研究的结果发表在1953年的美国医学会月刊（1953, 152: 1501-1504，The Journal of the American Medical Association）上，结果证明这种方式能很好的控制患者高血压。但此种方法不久后很快被摒弃。原因是这一手术需要从11、12肋间经胸膜后再入腹膜后，在腹膜后切除相关的神经，手术复杂，术后并发症严重，术后的死亡率就有2.5%，患者要经历创伤的大手术，有出血、等等众多副作用。加之多种有效治疗高血压药物的面世，很快取代了外科手术治疗高血压。
这种治疗方式和原理便如同微光划过，埋藏在历史的尘埃中。
从心衰到高血压，一条柳暗花明的路
文献调查结果给了我们很大鼓舞。 Dr. Levin 和我都是心衰医生，我们深知高交感张力是心衰的主要病理机制之一。 既然阻断肾交感神经可以降低高交感张力， 我们顺理成章的将心衰作为阻断肾交感神经的第一个适应证2， 并在我的实验室里运用我们特有的微球栓塞冠状动脉微血管所造成的大动物急性、慢性心衰模型， 开展了多项动物实验。在动物实验中完美印证了我们的预计结果： 阻断肾神经可以利尿、利钠、改善动物的心衰症状。有意思的是我发表了百篇学术论文， 但我这一项最有临床意义的发现和研究之一， 只发表了一篇论文摘要。大概这又一次从侧面证明论文与其实际对临床的贡献没有直接的关系。但我们申请了相应的专利。
拿着这些初步的实验成果和尚未被批准的专利，我们开始在美国寻找风险投资公司， 以支持这一项目。但由于我们所找的都是专注在医疗器械领域的风投公司， 对于使用一种器械阻断肾交感神经来通过神经通路调节治疗疾病、这种与药物相似的原理完全不能理解； 所以，我们的募资努力一无所获。虽然没有人会把我们从其办公室里直接赶出来， 但实际后果也差不多如此：做路演时，投资人常常会以“接电话”、“赶飞机”为由抽身离开，最后只剩几位年轻人发几个问题， 一打听原来是来风投公司的实习生。
这样的结果其实也很容易理解。因为一般而言，器械治疗疾病都是通过其物理效果达到治疗疾病的目的，如支架是将狭窄的血管撑开。当时风投机构参与投资研发的器械多为心脏支架、钉子、板子等物理工具；另一种则是药物。而这种用器械的方式通过药物途径治疗疾病是罕见的、特殊的。面对未知领域，人的第一反应往往是回避。
就在我们融资遇到挫折的情况下，事情出现了转机。
一家和我们合作多年的美国西海岸医疗器械孵化器The Foundry的两位负责人Hanson Gilford、Mark Deems在知晓了我们的发现和Ideas， 特别是与我们共享了Smithwick和Thompson早年外科手术治疗高血压的研究结果后，连夜乘红眼航班从西海岸湾区飞到了东海岸纽约。我清楚地记得是在位于哥伦比亚大学医学院对面百老汇大街(Broadway) Audubon Building里Coridea的办公室， Howard Levin、Mark Gelfand，Hanson Gilford、Mark Deems和我一早见面， 对我们的临床发现、所得到的文献资料，和试验结果进行讨论，一致认为这一发明可能带来的疗法会有巨大的潜力。 Hanson Gilford当即决定The Foundry投资这一项目。需要指出地是，The Foundry专事从外部寻找Ideas, 发明，技术孵化。而Coridea是孵化内部产生的Ideas和发明。这两家孵化器有过多次成功地合作。
在得到了研发这一技术的“第一桶金”后，我们怀着再现“Mary事件”的想法，满怀憧憬地在哥大开始了临床试验。早期的试验是试图用药物阻滞肾交感神经 (图1)，来验证我们的想法。
转战中国后的一场风波
可能成功的路上总是布满荆棘的吧，在哥大做研究的时候，新的问题又接踵而来。
哥大有很多临床试验，一个科里就有几十个以至上百个临床试验在竞争病人， 入选病人非常困难， 严重影响了试验进度。而中国国内有着大量的患者群体，在我的建议之下，我们决定在中国开展这项研究。
Mark和我为此目的专程来中国，与上海和某个省会城市的三甲医院我熟悉的心内科主任交流探讨开展这一临床研究的可能性。 上海这家医院的主任考虑到这一研究的新颖性和侵入性，以院方伦理可能难以批准为由，婉拒了合作。 最后我们与那家江南省城医院的心脏科主任达成了合作，签订了合作协议， 提供了研究经费以及给他个人的专家顾问咨询费。在确定了临床方案， 通过了医院的伦理后，在2005年的一月份，Dr. Howard Levin, Hanson Gilford, Dr. Joshua Weintraub和我从美国飞来中国， 与国内医生一道，在两例病人施行了在CT引导下穿刺至肾门注射丁哌卡因的手术 (图2)。以后由国内医生独立施行这一术式，到2005年三月底又陆续完成了五例病人。需要指出的是入选的都是心衰病人。
可是后来，发生了一件至今仍让我无法介怀的事。我在数月后又来华参加在这个城市的某个学术会议时，我发现会议上分发的一本名为《XX省新医药》期刊杂志上面赫然公开发表了我们正在进行的实验，并且把我们研究的7例病人改成了40例病人，著名的正是与我们合作那家医院的心血管医生以及他的团队。
他们的这一行为让我陷入了十分尴尬的处境， 作为力主将这一研究移来中国进行、又来自于中国的我， 该如何去对参与这一研究的美国同事表述这一情况？又该如何向他们解释中国同行们的行为？
总之， 这项试验在中国已难以为继了。研究团队转而离开中国，与Dr Howard Levin在哥伦比亚大学时带过的Fellow Dr. Henry Krum (Monash University, Melbourne, Australia)合作，在澳大利亚开展这一研究。这才有了以后的故事， 才有了Simplicity I 和II的研究结果。
到现在我仍觉得遗憾，如若从未发生这种事，中国就会成为在这一领域中领先世界的国家， 我们现在所看到在肾动脉消融领域里的世界知名专家中就会不仅仅有德国、澳大利亚、新西兰的学者，也会有中国医生的名字。
一封邮件揭开第一例病人的真相
我之前提到的那个西海岸医疗器械孵化器The Foundry， 在投资这一项目后， 成立了运作这一项目的公司，Ardian Inc, 取arterial denervation两字之意。Ardian团队在仔细和系统的评价/分析了临床预试验结果， 和以往心衰研究的经验后， 认为若以心衰为阻断肾神经疗法的临床适应症，将会是一个漫长而昂贵且难度极大的试验。 美国药监局规定，治疗心衰的注册试验应当以受试者死亡率为主要临床终点。所以Ardian决定将适应证修改为高血压， 当时认为以高血压为适应症更容易，临床疗效更明确。确实没有想到以后在高血压领域中遇到的巨大困难，特别是药物作用的干扰、假手术的安慰剂效应、不能标测神经位置、血压测量的可靠性，等等。
Ardian团队做了出色的工作， 他们将先前的药物注射于肾动脉周围阻断肾神经的方法改进为心脏介入医生熟悉的经皮介入射频消融的方法， 进行肾动脉消融来去除肾神经，因为这样的疗法才符合医生已经熟悉的术式。 Ardian在加州购买了一个小型医疗器械公司的技术，其所研发生产的器械、设备原来是用于治疗损伤神经疼痛的。Ardian在获取这一设备后加以改造，最初肾动脉消融的导管的外观和以后的演变迭代见下图。 开始是一个有着一个“大头”的消融导管电极, 这一导管称之为“Arch" (见图3, A)，Ardian结果喜人的Symplicity I , II 研究用的是这一导管。 以后改为单电极， 这一消融导管称之为Flex。有意思的是, 在未到达临床有效性终点的Ardian的Symplicity III用的就是这个设备 (见图3, B)， 用的是与Symplicity I和 II临床试验不一样的一导管 。在Symplicity III失败后重新在2012年启动的Sypral Global Study （Off-Med和On-Med) 研究则使用了多电极、螺旋导管 (Spyral, 见图3, C) 。很少有人关注这一系列研究中所使用导管/射频消融仪的不同：如这些导管的消融电极的形状，大小，直径，能量等等。Arch的电极Size最大；Flex要小一些，所以能量对肾动脉周围组织的Penetration要浅一些； Spyral的电极最小，但是其Over-The-Wire设计可以将导管导入到肾动脉远端分支， 可以在整个肾动脉网把肾动脉主干，远端分支全面消融。就我看来，亦是学界所认为， 这是不得已为之， 由于无法标定肾交感神经的位置而采取全面消融的策略。国内目前以电极的多少来区分肾动脉消融电极的迭代，是肤浅的认识。
国内业界/学界对RDN疗法的来龙去脉不甚了了，有不少“胡说、乱说”的现象。如某篇文章报道说全球第一个经导管射频消融施行RDN手术的病例是由Dr. Howard Levin在2002年完成的，国内对这一说法相互引用，以误传误。我向这一领域中的权威，参与了第一例经导管射频消融，施行RDN手术的Dr. Esler求证梳理脉络，以下是Dr. Esler回我的邮件：
我们共同确认了在中国的首例验证性试验是在2005年1月； 第一例经导管去肾神经手术是在2007年6-7月间在澳大利亚墨尔本的St. Vincent's Hospital开展的，参与手术的术者至少有五位医生： Drs. Rob Whitbourne, Paul Sobotka, Markus Schlaich, Neil Barman, Murray Esler。 Dr. Esler 负责的具体工作是测量检测肾脏去甲肾上腺素的溢出(Renal noradrenaline spillover)。接受手术的是一名叫做Gael Lander的女性病人，这位病人至今仍是Dr. Esler的门诊病人， 身体安好。有趣的是这位病人成为了美敦力的"展示女士"(Poster Girl), 她的形象照片多次出现在美敦力的学术宣传和广告材料中（见下图中左侧的女士）。
一朝成名天下知
再后来的故事我想大家可能都有所了解， Ardian在2012年之前发表了关于RDN疗法的两项临床试验（Symplicity I, II)结果；Symplicity I是单臂试验；Symplicity II是随机对照试验，但在对照组没有施行假手术。 在这两个试验中， 在六个月时诊室收缩压分别降低了22mmHg和32mmHg，效果令人振奋。全球医疗器械研发领域的“龙头”企业美敦力率先嗅到了巨大的商机，于2010年11月份以8亿美元现金、5.5亿美元的里程碑支付收购了Ardian, 创造了尚未取得美国FDA批准其产品上市而公司被并购价格的新纪录。 当时， 业内的几家大型医疗器械公司也竞争收购其他在RDN领域赶风头的公司， 使RDN技术的研发竞争进入“白热化”阶段。在那一阶段，全球有六十余家从事RDN设备的研发公司。
孰料美敦力公司在2012年底公布其开展的Symplicity III临床试验未能得到预期的结果，重创了行业信心。许多公司从这一领域退出。需要指出的是，欧美的基础和临床学术界，始终对这一疗法抱着相当的信心， 因为在这一领域中积累了太多的解剖学、组织学、生理学、病理生理学证据支持这一疗法。 美敦力也坚持在这一领域中，重新设计和启动了一系列的临床试验：Spyral-Off Med和Spyral-On Med研究。随着这一系列试验结果的发布和对RDN降压效果的确认，RDN的临床适应证也发生了从难治性高血压、到控制不佳的高血压再到高血压的演变。
2020年美国FDA针对高血压的治疗，分别授予了三家公司的肾动脉神经消融（RDN）产品以“突破性设备”的认定，业界再一次对RDN抱有极大的期望。
据我所知，美敦力的Spyral On-Med试验六个月的随访最终数据将于2021年11月初在TCT大会上发表。美敦力在今年的JP Morgan医疗投资大会上宣称其Spyral RDN系统将在2022年于美国获批上市。
我和我的团队在美敦力Symplicity III试验失败后也一直坚持在这个领域中， 我们的RDN系统是全球唯一具有肾神经标测功能，能选择性的去除肾交感神经，保留肾副交感神经（亦可称为交感抑制神经）和其它神经组分的设备，可望进一步提高RDN的有效性， 保证安全性。特别要感谢和感动的是我们国内众多医生对于我们的极大支持。我们的临床试验(SMART Study) 在霍勇，孙宁玲，葛均波，陈明龙，卢成志，江洪，殷跃辉，黎辉，马为，齐晓勇，党懿，王冬梅，丁超，王彦斌，朱建成，崔凯军，胡嘉禄，董少红， 李承宗，梁新剑，何强等医生和团队的支持下就要完成临床入组。希望由我国“4001百老汇”公司所研发的肾神经标测/选择性消融系统早日服务于高血压病人。
RDN在介入诊疗高血压、心衰、心律失常以至糖代谢异常，睡眠呼吸暂停综合症等与“高交感张力”相关领域中的研究方兴未艾，随着科技的日新月异，RDN器械也会不断加速更新。随着这一疗法进入临床实践， 它甚至有可能改变心脏科的格局。
编者说：
近年来，面对业内专家教授，我们总是绕不开一个话题——创新。谈的多了，我们常常会想到底何为创新，难道真的如其字面意义那般，创造出一个新事物吗？
时间拨到2020年，在“贸易战”的世界枪响声下，面对突出其来的“卡脖子”危机，整个创新领域充满躁动，人心初热、思潮百态，可谈到真正的创新，哪个人不是摸着石头过河呢？
RDN技术混沌初开之际，王捷教授率先走出第一步。也许在王捷教授心中，创新已不再一种概念，而是一种信仰，是支撑他在RDN技术一切前途未卜时始终坚信的力量。创新不仅仅是在已有欧美学者开辟出的赛道上试图“弯道超车", 更为重要的是敢于做无人区里的独行者。靠着这种信仰，王捷教授在四处碰壁时未曾选择放弃，在诸人皆说No的情况下宁心志远，在无人区里趟出一条路来。
关于RDN的前世今生，王捷教授想说的还有太多太多，或许没有人如同他这般与RDN有着不可分割的深刻渊源。纸短情长，期待也盼望着透过这篇文章能如王捷教授所愿，让读者了解和喜欢RDN的故事，知晓一个疗法从Idea到临床实际运用的曲折和艰辛。
文献：
1. 王捷. 去肾交感神经术在临床治疗中的应用：老概念的新发现. 中国介入心脏病学杂志. 2014, (5): 336-338.
2. 王捷. 心力衰竭是去肾交感神经术的适应证吗？中国循环杂志. 2015, 30(7): 623-626.
